Eliminare l'alfa

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9243 (2023) Citare questo articolo

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La proteina associata alla malattia di Parkinson (PD), l'alfa-sinucleina (α-syn/SNCA), è altamente espressa nei melanomi aggressivi. L'obiettivo di questo studio era di rivelare i possibili meccanismi del coinvolgimento di α-syn nella patogenesi del melanoma. Qui, abbiamo chiesto se α-syn modula l'espressione delle molecole di adesione pro-oncogeniche L1CAM e N-caderina. Abbiamo utilizzato due linee cellulari di melanoma umano (SK-MEL-28, SK-MEL-29), cloni SNCA-knockout (KO) e due linee cellulari di neuroblastoma umano SH-SY5Y. Nelle linee di melanoma, la perdita dell'espressione di α-syn ha comportato diminuzioni significative dell'espressione di L1CAM e N-caderina e concomitanti diminuzioni significative della motilità. In media, si è verificata una riduzione del 75% della motilità nei quattro SNCA-KO testati rispetto alle cellule di controllo. Sorprendentemente, confrontando le cellule SH-SY5Y di neuroblastoma che non hanno α-syn rilevabile con le cellule SH-SY5Y che esprimono stabilmente α-syn (SH/+αS), abbiamo scoperto che l'espressione di α-syn aumentava L1CAM e la motilità delle singole cellule del 54% e 597%, rispettivamente. La riduzione del livello di L1CAM nei cloni SNCA-KO non era dovuta a un effetto trascrizionale, piuttosto abbiamo scoperto che L1CAM viene degradata in modo più efficiente nel lisosoma nei cloni SNCA-KO rispetto alle cellule di controllo. Proponiamo che α-syn sia favorevole alla sopravvivenza del melanoma (e possibilmente del neuroblastoma) perché promuove il traffico intracellulare di L1CAM verso la membrana plasmatica.

Il melanoma è un cancro della pelle aggressivo che origina da cellule produttrici di pigmenti chiamate melanociti. Studi epidemiologici hanno segnalato la concomitanza di melanoma e morbo di Parkinson (PD)1,2. Tale co-occorrenza è insolita in quanto queste due malattie sono così diverse in quanto il melanoma è caratterizzato da una proliferazione cellulare incontrollata mentre la malattia di Parkinson dalla morte delle cellule neuronali. I pazienti con melanoma hanno un rischio da 1,5 a 1,85 volte più elevato di sviluppare la malattia di Parkinson rispetto ai controlli abbinati per età e sesso3,4 e, reciprocamente, i pazienti con malattia di Parkinson hanno un rischio da 1,4 a 20 volte più elevato di sviluppare un melanoma invasivo rispetto a un gruppo di controllo5 ,6,7. Il meccanismo di questa co-occorrenza è sconosciuto e potrebbe coinvolgere più geni2, uno dei quali è l'SNCA, e anche fattori ambientali. Qui ci concentriamo sul ruolo della SNCA nel melanoma.

La SNCA codifica per la proteina alfa-sinucleina (α-syn)8,9,10, che è espressa nei neuroni11,12,13 e in una varietà di altri tessuti14,15,16, inclusi i melanomi17, dove è altamente espressa. α-Syn è una piccola proteina intrinsecamente spiegata che nei neuroni si localizza nei terminali nervosi dove sono ancorate le vescicole sinaptiche18; accelera la cinetica dei singoli eventi esocitotici19. Non è noto se α-syn promuova l'esocitosi in altri tipi di cellule. Molte altre attività sono state attribuite a questa proteina unica perché, nella sua moltitudine di conformazioni, si lega a tantissime biomolecole, cioè fosfolipidi caricati negativamente20,21, proteine22,23,24 e DNA25. Pertanto, mentre α-syn funziona nel sistema endolisosomiale per promuovere l'endocitosi e l'esocitosi19,26, può avere altre funzioni. La natura intrinsecamente spiegata di α-syn la rende altamente incline ad aggregarsi in conformazioni amiloidogeniche oligomeriche e simili a prioni27, e alcuni di questi aggregati innescano la neurodegenerazione nella PD28. Paradossalmente, è stato suggerito che gli aggregati prionici di α-syn promuovano l'autofagia nelle cellule di melanoma29, il che è favorevole alla sopravvivenza. Se α-syn abbia altre funzioni pro-sopravvivenza nel melanoma è oggetto di questo studio.

Due studi hanno valutato l'effetto dell'eliminazione della SNCA sull'omeostasi cellulare. In primo luogo, l'abbattimento della SNCA nelle cellule epiteliali della retina di topo in vitro ha ridotto significativamente il livello del recettore della transferrina (TfR1) e del suo trascritto di mRNA, e la sovraespressione di α-syn ha aumentato i livelli della proteina TfR1 e del suo trascritto di mRNA rispetto alle cellule di controllo30,31 . La perdita dell'espressione di α-syn nelle cellule epiteliali della retina ha causato l'accumulo di molecole di TfR1 nelle vescicole del Golgi, suggerendo che α-syn è necessaria per il percorso che fa transitare TfR1 dal trans-Golgi alla membrana plasmatica30. In secondo luogo, la SNCA è stata eliminata nella linea cellulare di melanoma cutaneo umano, SK-MEL-28, e i cloni SNCA-KO sono stati valutati in vitro e in un modello di xenotrapianto di topo31. La perdita dell'espressione di α-syn in queste cellule di melanoma ha ridotto i livelli di TfR1 e della ferroportina, esportatrice di ferro, e ha soppresso significativamente la crescita dei tumori SNCA-KO innestati nei topi nudi. La riduzione del livello di TfR1 nei cloni SNCA-KO era una conseguenza della sua maggiore degradazione lisosomiale. I risultati di questi due studi sono coerenti con il fatto che α-syn promuove il traffico vescicolare di TfR1.